抗CV2自身免疫性脑炎一例并文献复习-神经科病例撷英拾粹
自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）是一类较新的抗原-抗体自身免疫反应介导的中枢神经系统疾病，其临床表现变化多样天龙之大醉侠，主要表现为急性或亚急性起病的近记忆力减退、认知障碍、意识改变、精神症状和癫痫发作等，临床相对少见。AE依据神经细胞抗原的位置可分为抗胞内抗原抗体脑炎（抗Hu、Yo、Ri、Ma2/Ta、CV2、amphiphysin抗体）和抗细胞表面抗原抗体脑炎[抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI-l）、GABA受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑丙酸受体（AMPAR）、接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）抗体等]。抗CV2 AE临床表现除AE常见的记忆缺失、精神行为异常、癫痫发作外，舞蹈样运动异常多见冰雪薇甜，少数可见帕金森样症状。目前国外报道的抗CV2AE不足30例，国内也鲜有报道。现将就诊于我院累及纹状体、脑干并行脑组织活体组织检查（简称活检）的1例抗CV2 AE患者的临床资料报道如下，并对相关文献进行总结分析。
临床资料
患者女性圐圙怎么读，45岁，因“间断嗜睡3个月”于2016年11月25日就诊于我科。入院前3个月无明显诱因出现睡眠增多，言语减少，伴全身乏力、左侧肢体无力，当地医院给予抗病毒、激素等治疗，好转出院。入院前12d情绪激动后再发上述症状，且较前加重，同时出现左上肢不自主抖动。入院体检：120/76mmHg（1mmHg=0.133kPa），心率70次/min，嗜睡、淡漠，认知力可，四肢肌张力增高（上肢显著），双上肢腱反射活跃，双下肢不自主颤抖（左侧明显），左侧巴宾斯基征、查多克征阳性，住院5d出现右侧查多克征阳性，余神经系统体检未见异常。辅助检查：颅脑MRI平扫（2016年9月3日，外院）：双侧基底节、右侧颞叶、中脑异常信号。颅脑MRI增强（2016年9月913）：双侧基底节-丘脑、右侧颞叶、中脑见斑片状强化影。颅脑MRI平扫十增强（2016年11月24日，外院）：双侧基底节-丘脑、脑干异常改变（图1）。磁共振头部波谱分析（1H-MRS；2016年11月30日）：双侧基底节区：Cho、Cr峰升高不明显，N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰降低尹索微，右侧基底节部分区域NAA为0，Cho+Cr/NAA比值未明显升高（图1）。24h脑电图（2016年11月19日）：双侧颞区棘慢波、尖慢波不同步发放。行腰椎穿刺术（2016年9月9日）检测，脑脊液压力140mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa），无色透明，蛋白0.60g/L（正常值0.15-0.45g/L），氯化物129.3mmol/L（正常值119.0-129.0mmo[/L），南通建材潘氏反应（+）；脑脊液细胞学偶见淋巴细胞，未见异常细胞；血清、脑脊液NMDAR、CASPR2、AMPAR、LGIl、GABAB型受体抗体阴性（于中国医学科学院北京协和医院检测）。再次腰椎穿刺（2016年11月28日）检测，脑脊液压力为220mmH2O，无色透明；脑脊液常规、细胞学检测大致同前；TORCH病毒抗体（脑脊液）：单纯疱疹病毒IgG抗体1.126S/CO、IgM抗体0.213S/CO（正常值<1.000S/CO）；TORCH病毒抗体（血清）：单纯疱疹病毒IgG抗体6.001S/CO、IgM抗体0.444S/CO（正常值<1.000S/CO），风疹病毒IgG抗体2.370S/CO、IgM抗体0.161S/CO（正常值<1.000S/CO），巨细胞病毒IgG抗体6.167S/CO、IgM抗体0.156S/CO（正常值<1.000S/CO）；副肿瘤抗体检测（血清、脑脊液）：CV2抗体呈弱阳性，amphiphysin、人抗旁瘤抗原Ma2、Ri、Yo、Hu抗体阴性。右侧尾状核核头脑组织病理（图2）：血管周围可见淋巴细胞套；神经元变性捉鬼有限公司，可见噬神经现象；免疫组织化学结果示：Ki-67（+，<2％），CD34（内皮+），胶质纤维酸性蛋白（+），微管相关蛋白2（+）极品异能宅男，神经丝蛋白（+），神经元核抗原（神经元+），突触素（+），嗜铬粒A（-），S-100蛋白（+），髓鞘碱性蛋白（-），P53（-），CD68（-）。肺部CT、女性肿瘤标志物未提示肿瘤病变；抗HIV抗体1+2型、梅毒螺旋体抗体、风湿三项、免疫五项、甲状腺功能五项水平均正常。根据患者症状、体征、辅助检查，抗CV2AE诊断明确，予地塞米松10mg静脉点滴3d出院，症状无缓解，于当地医院静脉点滴地塞米松15mg30d，症状明显缓解，出院时患者意识清楚，搀扶下可行走；出院后口服地塞米松片6mg，1次/d刘伯姬，每7日减1片（0.75mg），逐渐停药。现随访（2017年10月13日）患者生活基本可自理，仍遗留双上肢不自主抖动，1个月前发作抽搐1次，告知患者家属复查肺部CT及颅脑MRI等，拒绝。
讨论
CV2首次检测于1例表现为小脑综合征、葡萄膜炎和周围神经病的女性患者血清中，CV是患者姓名的首字母，2是检测血清的数字。CV2抗体可特异性识别坍塌反应调节蛋白（collapsingresponsemediatorproteins，CRMPs），包括5个高度同源的胞质蛋白（CRMP1-5），其中最常识别的是CRMP-5。CRMP-5可通过与生长锥中的肌动蛋白细胞骨架网络相互作用从而促进生长锥发育和神经突增生，在人类发育中的大脑皮质、海马、小脑和丘脑广泛表达，当表达于成年阶段时，多参与了神经系统疾病的发生。CRMP-5也可在小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和胸腺瘤中表达，并在癌细胞的增殖中起重要作用。抗CV2/CRMP-5抗体也叫做副肿瘤抗体，它们的存在提示潜在肿瘤的可能性很大。
抗CV2 AE是抗胞内抗原抗体阳性AE的一种，与抗细胞表面抗原抗体阳性AE相比，具有病变不局限于边缘系统、神经损害通常不可逆、免疫治疗效果差、临床预后差的特点。目前其确切的发病机制尚不清楚，有学者认为与肿瘤诱发的自身免疫反应有关特别婚，且细胞毒性T细胞参与了发病过程。我们对既往国内外抗CV2AE相关文献进行总结（表1）发现雪蛟，抗CV2/CRMP-SAE多与小细胞肺癌、胸腺瘤等肿瘤相关，偶可见肺腺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴细胞瘤等；临床多表现为边缘叶脑炎和纹状体脑炎/基底神经节脑炎的症状，如记忆缺失、精神行为异常，癫痫发作和舞蹈样运动异常，少数可见帕金森样症状，如行动迟缓、姿势平衡障碍，偶可出现脑干症状；影像学多表现为边缘叶如颞叶、岛叶、海马和纹状体如壳核、尾状核的异常，少数可见皮质和皮质下区域改变，核磁增强少数可强化；Yang等报道1例抗AMPAR脑炎合并血清CRMP6阳性患者的1H-MRS表现为显著降低的NAA峰和NAA/Cho比值；脑电图可正常、广泛减慢或癫痫样放电；脑脊液多为细胞数增多和（或）蛋白升高，少数可见寡克隆区带，血清和（或）脑脊液抗CV：抗体阳性；脑组织活检可见神经元缺失、胶质增生和（或）小胶质结节、淋巴细胞浸润和噬神经现象，也可见小脑皮质萎缩和浦肯野细胞减少。治疗与其他类型的AE相同，首先给予一线免疫治疗，包括激素、免疫球蛋白和血浆置换文征明习字，无效时给予二线免疫治疗，如利妥昔单抗和环磷酰胺妃莎，单用或合用；合并肿瘤时同时给予抗肿瘤治疗或行肿瘤切除术，往往效果显著。预后相对较好，Honnorat等的研究发现，与抗Hu抗体相比武敏之，抗CV2抗体阳性患者的平均生存时间明显较长，预后较好，且不受肿瘤类型的影响。
诊断抗CV2 AE需结合患者的症状、体征、辅助检查，主要依靠抗CV2抗体检测和对免疫治疗的反应判断，并排除其他感染、自身免疫性脑病。本例患者主要表现为嗜睡和双上肢不自主颤抖，体检四肢肌张力增高，双上肢腱反射活跃，双侧病理征阳性，症状、体检与既往报道不符；颅脑MRI可见双侧纹状体异常信号，但同时合并丘脑及脑干异常，临床罕见；1H-MRS上NAA峰降低三国真髓传，Cho+Cr/NAA比值未明显升高，与Yang等的结果大致相符；抗CV2抗体阳性、脑组织病理检查结果和激素治疗症状好转与既往文献报道一致；排除以下疾病后，抗CV2 AE诊断明确显乳族。排除疾病：（1）单纯疱疹病毒性脑炎（herpessimplexvirusencephalitis，HSE）：本例患者精神状态改变不明显，无头痛、发热、癫痫等HSE常见症状，头颅MRI非典型颞叶病变，血清和脑脊液单纯疱疹病毒IgM抗体阴性，且抗病毒治疗无效，认为该病可能性不大；（2）原发性中枢神经系统淋巴瘤：可出现双侧基底节病变，但患者颅脑MRI未见弥散受限的DWI高信号和表观弥散系数低信号，亚伦格林1H-MRS未见升高的脂质（Lip）峰、乳酸（Lac）峰、胆碱（Cho）峰，脑组织病理不支持肿瘤性病变，可基本排除；（3）桥本脑病：桥本甲状腺炎的脑部并发症，伴抗甲状腺过氧化物酶抗体和（或）抗甲状腺球蛋白抗体增高，本例患者两项抗体正常，甲状腺功能正常，可基本排除。
本例患者抗CV2 AE诊断明确，但存在以下特殊之处：（1）Brot等指出CRMP-5可广泛表达于发育中的丘脑，并可重新表达于成年时期，Rogemond和Honnorat认为成人脑干可表达CV2抗原，可见抗CV2AE可累及丘脑和脑干，但影像学同时出现双侧基底节-丘脑、脑干异常，临床罕见；（2）丘脑病变非特异投射核团受损，患者嗜睡，纹状体-脑干病变多巴胺能神经元活性降低多巴胺递质释放减少，患者出现帕金森样静止性震颤和肌强直；（3）Rogemond和Honnorat的研究指出，22％的抗CV2抗体阳性患者未检测出肿瘤，本例患者目前尚未发现肿瘤。
综上，临床工作中如遇到患者临床表现为急性或亚急性起病的边缘叶脑炎症状、舞蹈样运动异常或帕金森样症状，颅脑MRI有边缘叶、纹状体及脑干等部位1处或多处异常，要考虑抗CV2AE的可能，当血清和（或）脑脊液抗CV2抗体阳性，且排除其他感染、自身免疫和恶性疾病后可明确诊断，治疗上同时给予免疫治疗和抗肿瘤治疗（原发肿瘤存在时），预后相对较好。
中华神经科杂志2018年5月第51卷第5期
作者：程艳伟 刘亢丁 刘珊 孟红梅 郑翔宇 张颖 昊秀娟（吉林大学第一医院神经内科）
